超支化聚合物前藥的簡(jiǎn)便合成：用于克服多藥耐藥性的單分子膠束

納米藥物載體體系（DDSs）因其具有易于合成和制備、可刺激響應(yīng)、細(xì)胞相容性好等優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤的化療方面引起了越來(lái)越多的關(guān)注，特別是作為載體被廣泛研究?；诰酆衔锏腄DSs一般設(shè)計(jì)為納米粒子或膠束。相比較而言，膠束的半徑可較好的控制，以實(shí)現(xiàn)經(jīng)EPR作用的被動(dòng)靶向。超分子膠束易于經(jīng)兩性共聚物的自組裝制備。然而，因?yàn)榕R界膠束濃度（CMC）的影響，自組裝超分子膠束在稀釋條件下會(huì)分解，其穩(wěn)定性不盡人意。作為納米藥物載體，解聚會(huì)導(dǎo)致藥物泄露和/或直徑變化，限制其應(yīng)用。此外，化療藥物一般通過(guò)非共價(jià)鍵裝載，在血液循環(huán)過(guò)程中藥物會(huì)過(guò)早的泄露。

單分子膠束因其優(yōu)異的穩(wěn)定性而受到廣泛的關(guān)注。迄今為止，報(bào)道了各種具有獨(dú)特球狀結(jié)構(gòu)的單分子膠束用于DDSs治療腫瘤，主要為含有疏水核心與親水刷拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的樹(shù)枝狀共聚物或超支化共聚物。此外，其疏水核心的空腔可提供空間以負(fù)載疏水的化療藥物。但非共價(jià)鏈接藥物可能會(huì)在血液循環(huán)中被釋放，因而對(duì)正常細(xì)胞和組織造成嚴(yán)重的毒副作用。

聚合物前藥是將藥物分子偶聯(lián)到具有動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵的聚合物鏈上，通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)，如高酸性和/或高GSH水平的響應(yīng)，斷開(kāi)聚合物鏈釋放藥物，從而有效減少藥物泄露。對(duì)于具有精確結(jié)構(gòu)和獨(dú)特直徑的樹(shù)枝狀共聚物，官能團(tuán)集中在其表面。因此，可通過(guò)在樹(shù)狀共聚物前藥單分子膠束表面偶聯(lián)藥物，從而降低藥物含量。

與樹(shù)枝狀共聚物相比，超支化共聚物的分子量分布窄，易于用一鍋法合成，所合成的單分子膠束具有獨(dú)特的直徑分布。此外，末端和分子內(nèi)都分布有功能基，為藥物偶聯(lián)提供了更多的位點(diǎn)。迄今為止，制備基于超支化共聚物的前藥單分子膠束的方法主要采用兩步法：將藥物偶聯(lián)到超支化共聚物上，或?qū)⒂H水刷接枝到疏水前藥核心。

蘭州大學(xué)劉鵬教授團(tuán)隊(duì)采用自縮聚乙烯聚合（SCVP）方法，制備了pH響應(yīng)的超支化聚合物前藥（HBPP），其含藥量高達(dá)57.6%（1.06 mmol/g），作者將其作為單分子膠束用以克服多藥耐藥性。由于HBPP具有獨(dú)特的疏水聚合物藥物前體和親水PEG刷的超支化結(jié)構(gòu)，分子量分布較窄，將凍干后的HBPP分散于水中，即可形成均勻的單分子前藥膠束，并且穩(wěn)定性較好。由于具有自動(dòng)加速效應(yīng)，單分子膠束在腫瘤細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境中藥物釋放會(huì)更快，但最小的過(guò)早藥物泄露為3.9%。體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，與游離阿霉素（DOX）相比，其對(duì)耐藥癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用明顯增強(qiáng)，這些特點(diǎn)使pH響應(yīng)的HBPP單分子膠束有望用于未來(lái)的腫瘤化療，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

文獻(xiàn)來(lái)源：Jie Li and Peng Liu*. Polym. Chem., 2022, 13, 1369.